Dépyrogénation des composants d’emballage pharmaceutique

Dépyrogénation des composants d’emballage pharmaceutique

Élimination des substances pyrogènes sur le caoutchouc et le verre

Les propriétés chimiques de certains microorganismes compliquent la stérilisation. C’est notamment le cas des pyrogènes, qui sont des endotoxines produites à partir des parois cellulaires de bactéries à Gram négatif.

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Résumé

Pour la sécurité des patients, les composants d’emballage utilisés dans les produits pharmaceutiques et les appareils médicaux sont scrupuleusement nettoyés avant utilisation. Les agences de sécurité exigent donc des fabricants de médicament qu’ils assurent le respect des obligations sanitaires afin de garantir des produits propres, stériles et sûrs.

La dépyrogénation, qui consiste en la réduction d’endotoxines bactériennes, joue un rôle essentiel dans la préparation des composants d’emballage destinés à une utilisation dans des médicaments injectables.

Les composants d’emballage pharmaceutique (ampoules, flacons et obturateurs) nécessitent des procédures de dépyrogénation adaptées aux différents matériaux. Les principales méthodes utilisées sont la chaleur sèche et un rinçage abondant.


Introduction

Selon la FDA, un produit pharmaceutique est dit stérile quand sa probabilité de contamination est de moins de 1 sur un million (-6). C’est ce qu’on appelle le niveau de stérilité garanti. Les emballages pharmaceutiques stériles doivent impérativement satisfaire sept caractéristiques de base, décrites dans le Tableau 1. L’un des critères les plus difficiles à respecter est l’absence de contamination par endotoxines pyrogènes.

Caractéristique Concept
SécuritéAucun effet toxicologique indésirable.
StérilitéExempt de contamination microbiologique.
Non pyrogèneAbsence de contamination par endotoxines pyrogènes.
Absence de particules Absence de contamination par particules visibles.
StabilitéRésistance chimique et physique.
CompatibilitéFormulation et conditionnement.
TonicitéIsotonique avec les liquides biologiques.

Les pyrogènes sont des substances lipidiques provoquant une fièvre, qui peuvent avoir une activité interne (endogène) ou externe (exogène) sur l’organisme. La FDA a fixé des seuils de niveaux d’endotoxines pour les médicaments distribués aux États-Unis, qui sont décrits dans le tableau 2.

Niveaux d’endotoxines 
Médicament injectableVolume
Voie intrathécale0,2 EU/kg de masse corporelle
Voie non intrathécale5,0 EU/kg de masse corporelle

Les pyrogènes les plus puissants sont les endotoxines produites à partir des parois cellulaires des bactéries à Gram négatif, qui posent le plus de problèmes dans la pyrogénation. En effet, elles sont stables thermiquement, elles possèdent de bonnes propriétés électrostatiques, peuvent être de différentes tailles, de masses moléculaires variées et elles résistent à un large éventail de pH.


Dépyrogénation

La dépyrogénation peut être définie comme la réduction des substances pyrogènes, y compris des endotoxines bactériennes, généralement réalisée par élimination ou inactivation. Il existe plusieurs techniques de dépyrogénation, les plus courantes étant indiquées dans le tableau 3. Les deux techniques les plus courantes pour les emballages pharmaceutiques sont l’exposition à la chaleur sèche dans un four de dépyrogénation et le rinçage à l’eau USP et l’eau PPI.

Dépyrogénation TechniqueDescription
RinçageLes endotoxines sont rincées à l'eau USP et l'eau PPI.
Chaleur sècheLes endotoxines sont détruites par exposition à des températures élevées.
Chaleur humideLe passage à l'autoclave traditionnel ne détruit pas les endotoxines. Cependant, la combinaison de pression et de peroxyde d'hydrogène est efficace.
Oxyde d'éthylèneLes endotoxines sont détruites par substitution nucléophile dans le glucosamine du lipide A.
UltrafiltrationFiltre les endotoxines en fonction de leur masse moléculaire.

Les endotoxines sont très réglementées et font dont l’objet de contrôles stricts dans l’industrie pharmaceutique. L’un des plus courants consiste à détecter les endotoxines de bactéries à Gram négatif. Cette analyse des endotoxines bactériennes peut être réalisée de trois façons.

  • Méthode A - (technique de gélification) repose sur la formation de gel.
  • Méthode B - (technique turbidimétrique) implique le développement d’une turbidité après clivage d’un substrat endogène
  • Méthode C - (technique chromogène) implique le développement d’une couleur après clivage d’un complexe peptide-chromogène synthétique.

La solution DWK Life Sciences

Les trois composants d’emballages pharmaceutiques les plus courants sont les ampoules, les flacons et les obturateurs. Chaque composant doit faire l’objet d’une procédure de dépyrogénation spécifique en fonction de ses propriétés chimiques.

Les ampoules et flacons sont fabriqués en verre borosilicaté de Type I (USP de Type I). Son faible coefficient de dilatation thermique le rend extrêmement résistant aux chocs thermiques et lui permet de résister à la stérilisation par chaleur sèche. Le four de dépyrogénation fonctionne à l’air chaud, exempt de vapeur d’eau. Les tunnels de dépyrogénation sont généralement composés de trois chambres. La première chambre est la « chambre d’aspiration », qui souffle l’air à travers un filtre HEPA. Ce flux laminaire assure la propreté de la verrerie et protège le produit contre le reflux d’air chaud venant de la chambre chaude.

La seconde chambre est la « chambre chaude », dans laquelle la verrerie fait l’objet d’un cycle de dépyrogénation. La troisième chambre est la « chambre de refroidissement », qui refroidit la verrerie à température ambiante et peut donc être renvoyée en environnement stérile de Classe 100/Grade A/ISO 5. Les processus de dépyrogénation ne font l’objet d’aucune prescription précise ; toutefois, la FDA exige qu’un fabricant valide une réduction des endotoxines de 3 log à partir d’une concentration initiale d’au moins 1 000 unités d’endotoxine (UE). Le Tableau 4 présente les cycles de dépyrogénation couramment appliqués au verre de Type I.

ExempleTempérature (° C)Temps (min)
Paramètres du processus25030
Paramètres du processus20060

Les obturateurs de flacons sont fabriqués en caoutchoucs synthétiques : caoutchouc butyle, styrène-butadiène (SBR), néoprène [poly-(2-chloro-1,3-butadiene)] et caoutchouc nitrile. Chaque caoutchouc possède des propriétés chimiques différentes ; par conséquent, il est essentiel de consulter le fabricant pour comprendre ces propriétés chimiques et éviter toute dégradation des matériaux pendant la stérilisation. Nous allons parler du caoutchouc butyle, l’élastomère le plus couramment utilisé pour les applications pharmaceutiques.

Le caoutchouc butyle constitue une barrière efficace contre l’oxygène et l’humidité, ce qui le rend extrêmement résistant et efficace. Les obturateurs en caoutchouc butyle sont nettoyés et dépyrogénés par rinçage à l’eau USP et, si nécessaire, un produit de nettoyage tels que l’hydroxyde de sodium liquide Safe-Kleen (LSK-9), ou le phosphate trisodique (TSP). L’eau USP satisfait aux exigences ioniques, chimiques et microbiennes spécifiques. On effectue un rinçage final à l’eau PPI. L’eau PPI satisfait toutes les prescriptions applicables à l’eau USP et résiste aux endotoxines bactériennes. Après le rinçage final à l’eau PPI, l’obturateur en caoutchouc est séché en environnement stérile. Il est conditionné jusqu’à utilisation.

La dépyrogénation est la réduction des substances pyrogènes, notamment des endotoxines bactériennes. Elle est généralement réalisée par élimination ou inactivation.


Conclusion

La dépyrogénation est un processus essentiel. Une fois réalisée, le niveau d’endotoxines bactériennes est réduit jusqu’à un niveau acceptable. Il existe plusieurs facteurs à prendre en compte pour la dépyrogénation d’emballages pharmaceutiques, en fonction du matériau et de l’utilisation prévue. La liste indiquée ci-dessous vous aidera à déterminer la meilleure technique de dépyrogénation en fonction de vos applications et de vos besoins. Il est important de noter que le risque d’endotoxines ou d’autres contaminants peut encore provenir d’autres sources pendant la phase de conditionnement et pas seulement du composant de conditionnement utilisé. Pourtant, il est important de bien connaître tous les composants d’emballage et les procédés de préparation utilisés pour chacun d’eux pour préserver les propriétés du médicament.


References

  1. Williams, Kevin L. Endotoxins: Pyrogens, LAL Testing and Depyrogenation. 3rd ed. New York: Informa Healthcare, 2007. Print.
  2. Endotoxins and Their Detection With the Limulus Amebocyte Lystate Test, Alan R. Liss, Inc., 150 Fifth Avenue, New York, NY (1982)
  3. “Inspection Technical Guides: Bacterial Endotoxins/Pyrogens.” Food and Drug Administration. United States Department of Health and Human Services, 20 Mar. 1985. Web. 1 Sept. 2015. http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/InspectionTechnicalGuides/ucm072918.htm.
  4. “Water for Pharmaceutical Purposes.” The United States Pharmacopeia. 37th ed. Vol. 1. United States Pharmacopeial Convention, 2014. 1181-1205. Print.
  5. “Guidance for Industry: Pyrogen and Endotoxins Testing: Questions and Answers.” Food and Drug Administration. United States Department of Health and Human Services, 1 June 2012. Web. 1 Sept. 2015. http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm314718.htm.
  6. ISO/EN 17665 - Sterilization of Health Care Products - Moist Heat (Parts 1 and 2)

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